阿尔茨海默病治疗再获突破,穿越血脑屏障新方法登上NEJM

阿尔茨海默病治疗再获突破,穿越血脑屏障新方法登上NEJM

天下无呆
2024-01-16 / 0 评论 / 12 阅读 / 正在检测是否收录...

腾讯网阿尔茨海默病(AD)的治疗近年来突破连连,美国FDA已经批准两款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体上市。

近日,中国国家药监局(NMPA)也批准了卫材(Eisai)递交的1类新药仑卡奈单抗(lecanemab)注射液的上市申请,用于治疗确认淀粉样蛋白病理的AD相关轻度认知功能障碍(MCI)和轻度AD痴呆。

抗淀粉样蛋白单抗的作用机制是通过与大脑中的β淀粉样蛋白结合,清除大脑中淀粉样蛋白的沉积。然而抗淀粉样蛋白抗体分子量较大,药物向脑组织递送的过程中受到血脑屏障的阻碍。如何穿越血脑屏障,是治疗阿尔茨海默病,以及多种中枢神经系统疾病需要解决的挑战之一。日前在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一项最新研究显示,利用低强度聚焦超声波能够可逆性地开放AD患者的血脑屏障,并且加快患者大脑中淀粉样蛋白的清除速度。

在这项研究中,研究人员对三名确诊患有AD相关轻度认知功能障碍的患者进行了抗淀粉样蛋白抗体阿杜卡努单抗(aducanumab)的治疗,这款单抗已经获得美国FDA的加速批准,用于治疗阿尔茨海默病,但是它穿透血脑屏障的能力有限,导致患者需要长期治疗才能显著降低大脑中的淀粉样蛋白水平。

聚焦超声波可以通过产生机械波,对血管壁施加机械应力,导致内皮细胞之间的紧密连接拉伸和打开。这会暂时破坏血脑屏障的完整性,让治疗分子能够扩散进入大脑,血脑屏障大约在几个小时内会自动愈合。此前,研究人员已经发现,利用聚焦超声波可以帮助递送抗体药物进入脑转移瘤。

在这项研究中,三位受试者在接受阿杜卡努单抗治疗的同时,使用聚焦超声波对大脑的一个半球进行治疗,接受治疗6个月后,研究人员对受试者大脑淀粉样蛋白沉积的水平进行了检测。结果发现,在所有三名参与者中,接受聚焦超声波治疗脑区的淀粉样蛋白沉积清除程度均大于作为对照的另一半大脑。接受治疗26周后,淀粉样蛋白水平的指标平均比对照脑区降低32%。

研究人员同时对三名参与者的认知能力进行了评估,三名参与者中的两位在随后的随访中并未发现任何认知能力、行为或神经病理学的变化。第三位参与者在随访期第30天进行的检测中发现认知能力评分RBANS的分数下降,不过没有发现神经病理变化和日常生活能力评分的变化。

研究人员表示,在这项概念验证临床试验中,将聚焦超声波与阿杜卡努单抗联用,能够安全地加速β淀粉样蛋白水平的降低。这与以前临床前研究显示超声波可以提高阿杜卡努单抗穿越血脑屏障的结果一致。

聚焦超声波以外,业界也在尝试穿越血脑屏障的其它技术。其中进展较快的技术是利用转铁蛋白受体(TfR)。在治疗阿尔茨海默病方面,罗氏的trontinemab是一款运用罗氏大脑穿梭(brain shuttle)技术的靶向淀粉样蛋白单克隆抗体。它将靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体与可以和转铁蛋白受体相结合的蛋白域融合,可以有效协助抗体穿越血脑屏障。

去年年末公布的初步临床试验结果显示,与罗氏之前所开发的淀粉样蛋白靶向抗体gantenerumab相较,trontinemab在患者体内脑脊液/血浆比率比前者高8倍,并且更快速地降低大脑的淀粉样蛋白水平。

Trontinemab简介(图片来源:罗氏官网)

Denali Therapeutics基于TfR的递送系统在治疗II型黏多糖贮积症的临床试验中也获得积极结果。该公司还与渤健达成研发协议,利用这一递送系统增强抗淀粉样蛋白抗体的效力。

血脑屏障是保护大脑免受有害物质侵害的重要屏障,但也同时是阻止治疗药物向大脑递送的重要障碍。这在治疗阿尔茨海默病,帕金森病等一系列神经退行性疾病方面尤为突出。期待穿越血脑屏障的技术在临床试验中得到进一步的验证,助力未来为阿尔茨海默病和其它中枢神经系统疾病患者提供更好的新治疗选择。


文章来源:腾讯网

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