研究人员克隆了一种基因突变的小型猪，这种基因突变最近被确定为导致阿尔茨海默病的直接原因。研究结果对制药行业来说尤其有意义。
几十年来，来自世界各地的研究人员一直在努力了解阿尔茨海默病。现在，丹麦奥胡斯大学（Aarhus University）生物医学系和临床医学系的合作培育出了一群小型猪，这可能会使阿尔茨海默病的研究和治疗向前迈进一大步。这些克隆猪出生时带有 SORL1 基因突变，这很有趣，因为在人类所有早发性阿尔茨海默病病例中，多达 2-3% 的病例中发现了这种突变。由于基因突变，猪在很小的时候就出现了阿尔茨海默病的症状。这给研究人员提供了一个跟踪疾病早期迹象的机会，因为猪显示出的生物标志物的变化与用于人类诊断的生物标志物相同。
“通过跟踪猪随着时间的变化，我们可以更好地了解细胞中最早的变化。之后，这些变化会导致大脑发生不可逆转的变化，从而导致失智。但现在我们可以在猪失去记忆、行为改变等之前跟踪它们，这将使测试新药成为可能，这些新药可以在早期用于预防 SORL1 相关的阿尔茨海默病，”该研究的第一作者、生物医学系副教授 Olav Michael Andersen 说。该研究[1]近日发表在科学杂志《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）上。
研究于2022年9月12日发表在《Cell Reports Medicine》（最新影响因子：16.988）杂志上
“猪在很多方面与人类相似，这就是为什么这增加了生产对抗阿尔茨海默病药物的可能性。重要的是要有一个可行的动物模型来弥合研究和药物开发之间的差距，” Olav Michael Andersen 解释说。
奥胡斯大学临床医学系副教授Charlotte Brandt Sørensen（左）和生物医学系Olav Michael Andersen（右）
从皮肤细胞克隆的猪
自 20 世纪 90 年代以来，研究人员已经知道有三种基因APP、PSEN1、PSEN2（如果它们发生突变）可以直接导致阿尔茨海默病。通过过去 20 年的密集研究，现在已经确定，第四个基因 SORL1 的突变也可以直接导致广泛存在的失智症。如果这种基因有缺陷，携带这种基因缺陷的人就会患上阿尔茨海默病。
“我们通过改变目前已知的与阿尔茨海默病直接相关的四个基因中的一个，在小型猪身上创建了一个动物模型。这些猪可以用于制药行业开发新药，与此同时，这可以为研究人员提供更好的可能性，以了解后来会患上阿尔茨海默病的人的大脑早期变化。” Olav Michael Andersen 说。
此前，研究人员还通过克隆技术开发了阿尔茨海默病和其他疾病的猪模型。这是通过从猪的未受精卵细胞中去除遗传物质，然后将该细胞与来自另一头猪的皮肤细胞融合。在这项研究中，研究人使用了预先基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑来破坏哥廷根小型猪（Göttingen minipig）皮肤细胞中的 SORL1 基因。
哥廷根小型猪是世界上已知的最小的猪品种，成年后，它们的体重约为35公斤。哥廷根小型猪除了以其特别小的体型而闻名外，还以其温顺的天性和非常干净、特征鲜明的健康状况而闻名，其结果是一个重建胚胎，即克隆卵子，它发育成一个新的个体，具有与基因编辑皮肤细胞相同的遗传特征。这意味着克隆的小型猪出生时 SORL1 基因受损。负责开发转基因克隆猪的临床医学系副教授 Charlotte Brandt Sørensen 说：“这些猪类似于有 SORL1 基因缺陷的阿尔茨海默病患者，这与以前的阿尔茨海默病猪模型形成了对比，以前的猪模型是将一个或多个突变的人类基因插入，以加速疾病的发展。”由于这种突变是遗传的，研究人员现在可以培育出在三岁前就出现阿尔茨海默病最初症状的猪。
能在疾病爆发前测试药物吗？
Olav Michael Andersen 说“我们从人类遗传学中知道，当 SORL1 基因被破坏时，就会患上阿尔茨海默病。我们已经证明，如果破坏了猪的这个基因，动物的脑细胞就会发生我们期待的早期变化。这使得发现反映疾病最初、临床前阶段的生物标志物成为可能，”他说。
丹麦公司 Ellegaard Göttingen Minipigs 拥有该小型猪品种的专利，并正在饲养它们。“最好的办法是在这种猪模型的基础上开发新的药物，我们已经在准备方面取得了很大进展。携带 SORL1 突变的患者群体远远大于在其他三个已知基因中有错误的患者群体，” Olav Michael Andersen 说。
事实：阿尔茨海默病和遗传学
遗传和环境因素都可能是阿尔茨海默病的病因。如果一个人有遗传易感性，这就会与其他风险因素，如生活方式（如吸烟和肥胖）和环境影响产生复杂的相互作用。在所有阿尔茨海默病患者中，只有大约 3% 的人是由于已知基因突变直接导致该疾病的。已知的导致阿尔茨海默病的致病基因有：APP、PSEN1、PSEN2——最近发现的是 SORL1。
SORL1 基因于 1996 年在奥胡斯大学被发现。2021 年，Philip Scheltens 博士在《柳叶刀》（The Lancet）上的一篇文章[2]中确定它是阿尔茨海默病的病因。
克隆小型猪的研究是 Olav Michael Andersen 副教授在 2022 年 9 月底获得阿尔茨海默病研究基金会基础研究奖的原因之一。
参考文献
Source：Aarhus University
Pigs with gene defect provide new perspectives for the treatment of Alzheimer’s
References：
[1].Olav M. Andersen, Nikolaj Bøgh, Anne M. Landau, Gro G. Pløen, Anne Mette G. Jensen, Giulia Monti, Benedicte P. Ulhøi, Jens R. Nyengaard, Kirsten R. Jacobsen, Margarita M. Jørgensen, Ida E. Holm, Marianne L. Kristensen, Aage Kristian O. Alstrup, Esben S.S. Hansen, Charlotte E. Teunissen, Laura Breidenbach, Mathias Droescher, Ying Liu, Hanne S. Pedersen, Henrik Callesen, Yonglun Luo, Lars Bolund, David J. Brooks, Christoffer Laustsen, Scott A. Small, Lars F. Mikkelsen, Charlotte B. Sørensen. A genetically modified minipig model for Alzheimer’s disease with SORL1 haploinsufficiency. Cell Reports Medicine, 2022; 3 (9): 100740 DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100740
[2]. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, Cummings J, van der Flier WM. Alzheimer's disease. Lancet. 2021 Apr 24;397(10284):1577-1590. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32205-4. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33667416; PMCID: PMC8354300.
免责声明
天下无呆平台上的医疗信息仅作为信息资源提供与分享，不用于或依赖于任何诊断或治疗目的。此信息不应替代专业诊断或治疗。在做出任何医疗决定或有关特定医疗状况的指导之前，请咨询你的医生。
在所有阿尔茨海默病患者中，有大约 3% 的人是由于已知基因突变直接导致该疾病的。