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罗文大学和杜林科技公司的研究人员宣布对阿尔茨海默病进行高度准确的血液检测 2023年1月31日，发表在《阿尔茨海默病杂志》 上的一篇论文，表明了来自罗文大学和杜林科技公司的研究人员所研究的一项新的血液测试可以在症状出现前10年检测阿尔茨海默病相关病理的存在，准确率接近97%。该研究涉及328份血液样本，目的是确定对患者早期的自身抗体的测试是否可以揭示出其与早期（即轻度认知障碍）和轻度至中度阶段的阿尔茨海默病（AD）相关病理的关联性。“阿尔茨海默病病理学在标志性症状出现前十年或更长时间就开始了。” 杜林科技公司的创始人兼首席科学官，Rowan-Virtua SOM的老年病学和老年学教授Robert Nagele博士解释说。“一种准确、非介入性的血液检测方法应用于早期检测和监测阿尔茨海默病，可让患者更早地参与临床试验治疗以及通过对病症进展的监测来改善临床结果的曲线。”研究小组表明，他们的测试仅使用八种自身抗体生物标志物，就可以准确地识别阿尔茨海默病病理学在疾病进展中的存在，包括最初确定没有疾病痕迹的人。“我们的测试正确识别了近97%的参与者，他们在采集样本时被诊断为认知正常，但他们在平均48个月内进展到轻度认知障碍阶段或更晚期的阿尔茨海默病。” 该研究的首席研究员兼杜林研究主任Cassandra DeMarshall博士说。“据我们所知，这是第一个可以在未出现症状的前几年，准确检测阿尔茨海默氏症相关病理的血液测试。本研究中使用的样本来自阿尔茨海默病神经影像学计划，新泽西州成功老龄化研究所和帕金森氏症研究小组的临床研究参与者。来自106名健康，非痴呆参与者的样本作为对照。由于多种原因，该测试具有影响阿尔茨海默病有效治疗的巨大潜力。该测试是微创且廉价的，它可以诊断或预测无症状个体的临床变化，并且可以监测患者在治疗期间的进展，使其成为临床试验以及一线和社区初级保健环境的理想选择，包括农村和经济落后地区的环境。研究人员指出，使用自身抗体作为基于血液的生物标志物特别令人兴奋，因为它能够开发一种早期检测多种疾病的平台技术。

“突破性”阿尔茨海默病新药获批：延缓27%大脑衰退，但2.65万美元/年定价存争议 导语：1月6号，美国食品和药品管理局（FDA）通过加速审批途径批准了Leqembi（lecanemab-irmb）用于治疗阿尔茨海默病（AD）。Leqembi是全球首款临床证明服药1年半减缓27%记忆力和思维衰退的AD药物，帮助处于AD早期阶段的人们保持心智。Eisai和Biogen合作研发了Leqembi，并将其定价为2.65万美元/年。定价监管机构（ICER）表示，该药物定价在8500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此价格将“难以达到成本效益阈值”。Leqembi：非治愈性药物，可在AD早期去除大脑淀粉样蛋白斑块虽然AD具体病因尚不完全清楚，但大致为脑蛋白质无法正常运作，从而扰乱脑细胞（神经元）的功能，引发一系列毒性事件，导致神经元受损，彼此连接丢失，并最终死亡。这类损伤通常始于负责控制记忆的大脑区域，但此过程在初始症状出现前几年就开始了；随后，神经元丢失会以某种可预测的模式扩散到大脑的其他区域；最后，到了疾病晚期，大脑已经明显萎缩。因此，在AD早期，阻止脑蛋白质的异常，减少淀粉样蛋白斑块对AD的治疗极为重要。Leqembi是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗淀粉样蛋白β（Aβ）单克隆抗体，能够选择性结合以中和及清除可溶性毒性β淀粉样蛋白聚集体。尽管之前许多针对淀粉样蛋白的药物未能减缓患者智力丧失的速度，但临床研究表明每隔一周静脉注射一次Leqembi，可以去除大脑中的淀粉样蛋白。FDA根据Leqembi基于PET成像测量的淀粉样斑块负担减少随机对照临床试验（Study 201）的结果，决定在加速审批途径下批准该药物用于治疗AD。图1 FDA药物评估和研究中心发布的Leqembi总结回顾（图源：[1]）Leqembi达到临床所有关键次要终点Study 201是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究，研究对象是856名由于AD或轻度AD痴呆症导致的轻度认知损害（MCI）患者。通过PET测量脑淀粉样斑块的变化，并在第53周和第79周通过复合标准摄取值比（SUVR）评估患者亚组的脑淀粉样斑块变化，并作为支持加速批准的终点。结果发现Leqembi以剂量和时间依赖的方式减少脑淀粉样斑块,达到了所有关键的次要终点。与安慰剂组相比，每两周使用10mg/kg的Leqembi组从基线到第79周的脑淀粉样斑块有统计学意义上的减少。第53周AD综合评分的初步分析表明，Leqembi 10mg/kg双周给药方案（64%）优于安慰剂组（25%）。第79周的数据表明，临床终点的下降减少了约20%至40%。Leqembi存在副作用Leqembi最常见的副作用是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、头痛和输注相关反应。ARIA最常见的表现为大脑区域的暂时性肿胀和积液（ARIA-E），并且可能伴有大脑内部或表面的小出血点及浅表铁质沉着症（ARIA-H），有些人可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力下降、恶心和癫痫发作等症状。输注相关反应包括流感样症状、恶心、呕吐和血压变化。在每两周使用10mg/kg Leqembi治疗组中，ARIA-E发生率为10%，输注反应为20%，而安慰剂治疗组ARIA-E为1%，输注反应为3%。使用Leqembi 10 mg/kg治疗的参与者最常见的症状是头痛、混乱/精神状态改变、激动和视觉障碍。Leqembi输注反应88%发生在第一次输注时，轻度发生率为56%，中度为44%，症状包括发烧和流感样症状（发冷、全身疼痛、感觉发抖和关节痛）。Study 201中无死亡案例。Leqembi 3期临床：延缓27%记忆思维衰退，但有3人死亡1月5日，NEJM发布了Leqembi全球3期临床试验（Clarity AD）结果[2]。Clarity AD是一项为期18个月的全球多中心、安慰剂对照、双盲、平行、开放期延续的3期临床试验，旨在评估Leqembi治疗早期AD的有效性及安全性。日本、美国、欧洲、中国、韩国、加拿大、澳大利亚和新加坡的235个研究中心纳入了1,795例早期AD患者。值得期待的是，中国也参与了该药的3期临床试验，共收集111例患者，由于中国研究入组开始较晚，临床试验仍在进行中，中国患者结果预计2023年下半年揭晓，以揭示不同人种是否有疗效差异[3]。图2 Leqembi全球3期临床试验结果（图源：[2]）在Clarity AD临床试验中，早期AD患者在18个月时间里每两周接受一次静脉注射Leqembi或安慰剂，研究人员采用痴呆认知评定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用药组获得了比对照组有显著意义的评分，提示Leqembi明显改善了认知功能，并提示用药的患者进展到疾病下一阶段的可能性要明显降低（31%）,27%患者在一年半的时间内推迟了记忆力和思维衰退症状。但是ARIA-E的发生率在Leqembi组为12.6%，在安慰剂组为1.7%。对于ARIA-H或出血迹象，发生率分别为17.3%和9.0%。在3期临床中有3例死亡：第一例为一名正在服用血液稀释剂阿哌沙班（Eliquis）的心房颤动患者；第二例为因急性中风接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的65岁参与者，t-PA和Leqembi的组合可能引发了致命的脑出血和出血级联反应；第三例为一名79岁的参与者，出现大面积脑肿胀、出血以及癫痫发作。西北大学神经病理学家Rudolph Castellani在11月发表在Science上的一篇文章中更明确地指出了Leqembi在患者死亡中的作用。Castellani表示：“在我看来，这是一种由Leqembi治疗引起的疾病和死亡，对此我毫不怀疑。”进行临床试验的Marwan Sabbagh和Christopher van Dyck认为没有足够的证据将死亡归咎于Leqembi。他们在NEJM的随附回复信中表示：“单独使用t-PA治疗也会导致致命性出血。早前有报道称，在没有任何抗淀粉样蛋白药物的情况下，t-PA治疗患有脑淀粉样血管病的人会发生致命的灾难性脑内出血。”针对死亡事件，医生们表示：“对于使用某些血液稀释剂和带有APOE4基因的患者，我们会谨慎使用Leqembi，因为这些患者具有较高的副作用风险。但是，我们会给AD患者开Leqembi而不是Aduhelm，因为有更多证据表明Leqembi是有效的。”Leqembi定价为2.65万美元/年，ICER认为价格过高Eisai和Biogen最终将Leqembi定价为2.65万美元/年。Eisai表示此前根据Ⅱ期结果计算出的“年度价格”范围为9,200美元至3.56万美元，在将Ⅲ期数据作为“药物社会价值”的一部分考虑后，该价格上涨至3.7万美元。但是，考虑到此前推出的同类药物Aduhelm因成本和疗效问题而导致销售惨淡，且联邦医疗保险（CMS）限制了抗淀粉样蛋白药物的承保范围，65岁以上患者必须参加临床试验才能获得医疗保险服务，Leqembi的定价最终下调为2.65万美元/年。医药分析师认为Aduhelm和Leqembi的定价相似，投资者预期接近Biogen和Eisai为Aduhelm的2.8万美元/年定价。大多数新药都在定价方面受到审查，但Leqembi受到了特别关注，因为没有其他药物可以改变AD的进程。Aduhelm最初的定价为5.6万美元/年，但由于Aduhelm的临床意义争论、患者死亡报告引发的安全担忧加剧，以及可能会出现的大量患者，其年度价格最终被削减至2.82万美元。虽然价格进行了调整，但与Biogen曾经预期的数十亿美元销售额相比，Aduhelm销售额依然很糟糕。定价监管机构ICER表示，鉴于AD患者数量众多，Leqembi的定价与其对患者的价值相符尤为重要。Leqembi定价在8,500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此的定价“不会达到典型的成本效益阈值”。Us Against Alzheimer表示：“现在应该可以买到Leqembi，但如果没有医疗保险，只有支付得起每年2.65万美元的富人才能获得这种治疗，这使得数百万AD患者无法获得这种治疗。Leqembi的定价应该秉承公平原则，适当定价，让每个AD患者都从中受益。”Leqembi的发明者、Eisai合作伙伴Lars Lannfelt在接受采访时称Aduhelm的定价是一个“错误”，但他不愿对Leqembi的价格发表评论，只是表示每个AD患者都应该受益于Leqembi。撰文|文竞择 / 排版|文竞择参考资料：[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_review/2023/761269Orig1s000SumR.pdf[2]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.[3]贾建平，全美娜. 对基于Aβ学说的阿尔茨海默病又一新药3期临床试验结果的思考.文章来源:生物探索

睡多久最健康？研究确定了最佳睡眠时长，太多或太少都更容易生病 撰文 | 宋文法睡眠是人体的一种修复过程，可以恢复精神和解除疲劳。人的一生中，大约三分之一的时间是在睡眠中度过，良好的睡眠是国际社会公认的三项健康标准之一，而睡眠时间过短或睡眠不佳均会影响健康。在当今社会，熬夜已成为许多年轻人的新常态。经常熬夜会给身体带来非常大的危害，众所周知，睡眠不足与心血管疾病、抑郁症、糖尿病、高血压和总体死亡率的风险增加有关，越来越多的证据表明睡眠问题和睡眠时间会增加感染风险。2023年3月2日，挪威卑尔根大学的研究人员在" Frontiers in Psychiatry "期刊上发表了一篇题为" The association between self-reported sleep problems，infection，and antibiotic use in patients in general practice "的研究论文。该研究发现，睡太多或太少都更容易生病，与睡7-8小时的人相比，每晚睡眠不足6小时的人，感染的可能性高27%，而睡眠超过9小时的人，感染的可能性高44%。在该研究中，研究人员分析了挪威在的全科医生诊所候诊室的1848名患者，平均年龄为52岁，通过问卷形式收集了参与者的睡眠问题、睡眠持续时间、昼夜节律偏好，以及在过去3个月内是否有任何感染或使用过抗生素，还调查了参与者是否患有慢性失眠症。研究分析了睡眠问题和睡眠时长与感染之间的关系。根据参与者的睡眠时长，分为：<6小时、6-7小时、7-8小时（对照组）、8-9小时、>9小时。总的来讲，21%的人睡眠时长<6小时，2%的人睡眠时长>9小时，46.9%的参与者符合慢性失眠症。过去3个月任何类型感染、呼吸道、胃肠道和尿路感染的患病率分别为53.9%、35.9%、11%和9.8%，16%的人至少使用过一次抗生素。研究发现，与睡7-8小时的人相比，每晚睡眠不足6小时的人，感染的风险增加27%，使用抗生素风险增加57%。而睡眠超过9小时的人，感染的风险更高，增加44%。此外，慢性失眠参与者感染风险增加15%，使用抗生素风险增加47%。睡眠时长与感染和使用抗生素风险不仅如此，睡眠时间小于6小时或大于9小时的人，以及存在慢性睡眠问题的人，还增加胃肠道感染风险。失眠参与者还增加尿路感染风险。研究人员表示，睡眠时间短或长的人，感染的风险更高并不令人惊讶，因为我们知道感染会导致睡眠不佳和嗜睡。然而，患有慢性失眠症的人感染的风险更高，这意味着，睡眠不足会使你更容易受到感染。总之，研究表明，睡眠时间过短、过长或睡眠不佳均会影响健康，增加感染的风险。良好睡眠的好处是众所周知的，良好的睡眠必须是每个人生活中的头等大事。在这个电子产品时代，晚上丢掉电子设备可以帮助你实现更好的睡眠。经常锻炼，避免饮酒和咖啡因对改善睡眠质量也至关重要。论文链接：https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1033034题图：Pixabay文章来源:医诺维

人工智能方法可能有助于从常规脑成像检查中发现阿尔茨海默病 研究人员开发并验证了一种基于深度学习的方法，可以根据常规收集的临床大脑图像检测阿尔茨海默病。研究人员开发并验证了一种基于深度学习的方法，可以根据常规收集的临床大脑图像检测阿尔茨海默病。《每日科学》2023年3月3日消息尽管研究人员在使用高质量脑成像（研究级）检查来检测阿尔茨海默病的迹象方面取得了长足进展，但麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）的一个团队最近开发了一种依赖于常规收集的临床脑图像的准确检测方法。这一进步可能会带来更准确的诊断。在这项发表在《公共科学图书馆：综合》（PLOS ONE）杂志上的研究中，麻省总医院系统生物学中心研究员、马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心研究员 Matthew Leming 博士和他的同事们使用了深度学习（一种使用大量数据和复杂算法来训练模型的机器学习）和人工智能来检测阿尔茨海默病。研究于2023年3月2日发表在《PLOS ONE》（最新影响因子：3.752）杂志上在这种情况下，科学家们根据 2019 年之前在 MGH 看到的患有和没有阿尔茨海默病的患者的脑磁共振图像数据开发了一种阿尔茨海默病检测模型。接下来，该小组在五个数据集上测试了该模型——MGH 2019 年后，布莱根妇女医院 2019 年前和后，以及外部医疗系统 2019 年前和后——以查看它是否可以基于真实世界的临床数据准确检测阿尔茨海默病，而不管是哪家医院和时间。总的来说，这项研究涉及了 2,348 名阿尔茨海默病风险患者的 11,103 张图像和 8,456 名非阿尔茨海默病患者的 26,892 张图像。在所有五个数据集中，该模型检测阿尔茨海默病风险的准确率为 90.2%。这项工作的主要创新之处在于，它能够检测出阿尔茨海默病，而不考虑年龄等其他变量。“阿尔茨海默病通常发生在老年人身上，因此深度学习模型通常很难检测到罕见的早发病例，” Leming 说，“当发现大脑特征与患者的年龄过度相关，我们通过让深度学习模型对这些大脑特征‘无视’来解决这个问题。”Leming 指出，疾病检测中另一个常见的挑战，特别是在现实环境中，是处理与训练集非常不同的数据。例如，在 GE 制造的扫描仪上训练的深度学习模型可能无法识别西门子制造的扫描仪上收集的磁共振图像。该模型使用不确定性度量来确定患者数据是否与训练时的数据差异太大，以至于无法成功预测。“这是唯一一项使用常规收集的脑磁共振成像来试图检测失智症的研究。虽然已经进行了大量通过脑磁共振检测阿尔茨海默病的深度学习研究，但这项研究朝着在现实世界的临床环境中（而不是完美的实验室环境）实际执行迈出了实质性的一步，” Leming 说，“我们的研究结果具有跨地点、跨时间和跨人群的普遍性，为这种诊断技术的临床应用提供了强有力的证据。”参考文献Source：Massachusetts General HospitalArtifical intelligence approach may help detect Alzheimer's disease from routine brain imaging testsReference：Matthew Leming, Sudeshna Das, Hyungsoon Im. Adversarial confound regression and uncertainty measurements to classify heterogeneous clinical MRI in Mass General Brigham. PLOS ONE, 2023; 18 (3): e0277572 DOI: 10.1371/journal.pone.0277572文章来源:阿尔茨海默病

科学家们发现人类大脑皮层过度折叠导致认知能力低下的原因 大脑表面特有的皱纹通常与认知功能的增强有关，然而，过度的褶皱会产生相反的效果。人类大脑的外层被称为大脑皮层，其特点是独特的回旋线和沟槽，或脊和沟。这一层负责管理认知和执行功能，包括从有意识的思维和语言到情绪调节的一切。人类大脑复杂的表面折叠使该器官能够将2.6平方英尺的大脑皮层组织挤进头骨。资料来源：加州再生医学研究所大脑皮层由100多亿个细胞和100多万亿个连接组成，形成一个只有5毫米厚的灰质层--相当于不到三个叠加的四分之一。大多数具有大型大脑的动物都表现出皮层折叠，这使得非常大面积的大脑皮层组织（大约2.6平方英尺）被压缩在头骨的范围内。皮质折叠越多，该物种的认知功能就越先进和复杂。小鼠和大鼠等低等物种的大脑较小，表面光滑；大象、鼠海豚和猿猴等高阶物种的大脑皮层显示出不同程度的回旋化或褶皱。人类拥有最多褶皱的大脑，被认为是高级进化的一个指标。然而，在一些人类中，大脑皮层的过度折叠与更大的认知能力无关，而是相反，并与神经发育延迟、智力障碍和癫痫发作有关。控制这种折叠的基因大多是未知的。加州大学圣地亚哥分校医学院和雷迪儿童基因组医学研究所的研究人员在2023年1月16日的《美国科学院院刊》上写道，他们的新发现加深了对人类大脑皮层组织的理解。加州大学圣地亚哥分校的研究人员确定了一种突变，这种突变会导致人类大脑皱缩的大脑皮层过度折叠，从而导致认知功能减弱。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部在高级研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院Rady神经科学教授、Rady儿童基因组医学研究所神经科学研究主任Joseph Gleeson博士的领导下，一个名为"神经遗传学联盟"的国际研究团体在10年内对近1万个患有小儿脑病的家庭进行了基因组分析，以寻找新的病因。格里森说："从我们的队列中，我们发现有四个家庭患有一种叫做多发性脑病的疾病，意思是说有太多的脑回，而这些脑回又过于紧密，直到最近，大多数治疗这种疾病患者的医院都没有检测遗传原因。联合会能够一起分析所有四个家庭，这有助于我们发现这种情况的原因。"具体来说，所有四个家庭都显示了一个名为跨膜蛋白161B（TMEM161B）的基因的突变，该基因在细胞表面产生一种以前未知功能的蛋白质。第一作者、Gleeson实验室的博士后Lu Wang博士说："我们确定了TMEM161B的原因之后就着手了解过度折叠是如何发生的。我们发现该蛋白控制着细胞的骨架和极性，而这些控制着折叠。"利用来自患者皮肤样本的干细胞，以及工程小鼠，研究人员在胚胎发育早期发现了神经细胞相互作用的缺陷。Wang说："我们发现该基因对于神经细胞如何相互作用所需的细胞骨架变化是必要和充分的。有趣的是，该基因首次出现在进化过程中的海绵动物身上，而海绵动物甚至没有大脑，所以显然该蛋白必须有其他功能。在这里，我们发现了调节人类大脑中褶皱数量的关键作用。"该研究的作者强调，基因发现研究很重要，因为它们准确地指出了人类疾病的原因，但这些发现可能需要很多年才能发展成新的治疗方法。希望医生和科学家能够在我们的成果基础上进行扩展，以改善对脑部疾病患者的诊断和护理。文章来源:MSN