天下无呆 发布的文章 - 天下无呆

阿尔茨海默病治疗大全 　　阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）属于神经系统退行性疾病，隐袭起病、缓慢进展。典型AD的临床表现，以健忘为首发症状。但是近年来研究发现，除了典型AD之外，还有不典型AD，起病之初就可以伴随轻微的精神行为异常或者仅以轻微的精神行为异常为首发症状。国家卫健委办公厅组织专家对AD诊疗相关内容进行梳理，完成了《AD诊疗规范（2020年版）》。　　笼统地分类，AD可以分为两大类：家族性和散发性。　　家族性AD的致病基因主要为常染色体显性基因，比如app，ps1和ps2，只要后代个体携带其一将来必然会发病。　　散发性AD目前国际公认的风险基因为ApoE epsilon 4，携带4者如果患上了AD，未来进展速度要比不带4的人快，起病年龄会早点。散发性AD又包括占比最高的典型AD和占比10%左右的不典型AD。不典型AD的首发症状可以跟记忆力没有关系。比如，额叶变异型AD，首发症状是精神行为异常的表现；少词型原发进行性失语的首发症状可以是语言障碍，电报式的语言。自发语言和命名中，找词困难，复述和长句子理解障碍；后部皮质变异型AD又可以细分为：颞枕叶和双侧顶叶变异型不典型AD两种，首发症状为视空间障碍，只见树木，不见森林，辨距不良等；另外，还有一个非常少见的唐氏综合征。AD治疗原则：　　（1）早诊早治，终身管理。　　（2）现有抗AD治疗药物虽然不能逆转，但可以阻断或者延缓疾病进程，应该尽早尽可能长期治疗。如果能够在临床前期阻断病程，就有可能将阿尔茨海默病从不治之症转变为像糖尿病或者高血压一样的可防可控的慢性病，终生维持在临床前期不进展，保留患者的生活质量和尊严，减轻照料者的负担。　　（3）针对痴呆伴发精神行为症状（Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）妄想、幻觉（幻听、幻视）、抑郁、淡漠、焦虑、脱抑制等思维、情绪、行为障碍的治疗：痴呆老人最典型的精神行为症状就是妄想，比如被窃妄想：东西找不到就怀疑有人偷走了，而被“偷”的东西往往不是什么重要的，只是一些琐碎生活用品；被害妄想：总是担心周围的人要害自己，到了晚上就夸张地把门窗堵上；或者怀疑家人要害自己而拒绝吃药，甚至拒绝吃家里人做的饭，只喝矿泉水、牛奶等密封包装的食品，或者跟着做饭的人的筷子夹菜，怕自觉这边的菜会被下毒等等症状。还有些精神行为异常症状：患者总是认为自己的老伴与他人有不正当关系，这也是妄想的表现。对于BPSD的治疗要在抗痴呆治疗基础上，首选非药物干预，必要时选用非典型抗精神病药物，切记定期评估疗效和副作用，小剂量滴定，见好就收。　　（4）对照料者的健康教育和心理支持等很重要，可改善AD患者和家属的生活质量，不容小觑。抗痴呆治疗的药物胆碱酯酶抑制剂　　（1）多奈哌齐（商品名：安理申）：通过竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，提高神经元突触间隙乙酰胆碱递质的浓度。　　常见副作用：胃肠道反应（腹泻、恶心，甚至严重者会出现呕吐等，1-2周后症状即可消失，或小剂量滴定给药，可以减少胃肠道反应）、兴奋脑细胞会导致睡眠障碍（有失眠的患者可以改成每天早晨服药）、较严重的副作用为心动过缓（心率低于40次每分钟者不能用，小剂量服用是安全的）、个别患者可以诱发癫痫发作（因此有癫痫史者禁用）。　　多奈哌齐的推荐起始剂量是5 mg/天，对药物较敏感者，初始剂量可为2.5 mg/天，1 周后增加至5 mg/天，1 个月后剂量可增加至10 mg/天。如果能耐受，尽可能用10 mg/天的剂量，使用期间应定期复查心电图。　　（2）卡巴拉汀（商品名：艾斯能）：能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。　　　　量效依赖：日剂量大于6 mg 时，其临床疗效较为肯定。　　目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市，避免了胃肠道的副作用，使该药物使用更加方便。而且价格比胶囊便宜很多，性价比极高。谷氨酸受体拮抗剂　　盐酸美金刚（商品名：易倍申）：作用于谷氨酸-谷胺酰胺系统，属于非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。可以降低过量的谷氨酸递质对神经细胞的毒性。　　用法：初始剂量5 mg，第2 周加量至10 mg、第3 周加量至15 mg、第4 周加量至20 mg，每日1 次，口服。　　肾功能损害者，美金刚剂量应酌减。对中重度AD患者，联用1 种胆碱酯酶抑制剂可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善BPSD。甘露特钠　　作用于肠脑轴，重塑肠道菌群，抑制异常的代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞浸润大脑，降低神经炎症，同时抑制Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，可以改善整体认知功能和提高机体免疫力。　　根据近2年患者家属反馈，对于改善失智症患者的情绪、睡眠和便秘功能效果显著。　　2019 年11 月2 日，国家药品监督管理局有条件批准了国产原研药甘露特钠胶囊用于治疗轻、中度AD。经过了2年多的临床实践，2021年12月3日甘露特钠喜进医保，虽然进医保和进医院还不是一回事，但是大幅度降价是老百姓可以真正享受到的实惠，可以长期使用了。　　用于AD临床前期阶段1的患者：建议一次一粒，一日二次长期服用；　　用于AD临床前期阶段2的患者：建议一次二粒，一日二次长期服用；　　用于痴呆前期，即轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）/阶段3的患者：建议3粒，日二次；滴定给药：一粒日二次，一周后增加到2粒日二次，第三周开始，3粒日二次，之后长期按照这个剂量服用。　　用于痴呆期各个阶段的患者：建议滴定给药：一粒日二次，每一周增加2粒，直到3粒日二次，长期维持用药。　　个人认为，甘露特钠可以用于阿尔茨海默病的任何阶段，但是，还是在临床前期应用效果最好，可阻断AD病程，这是治疗的根本和意义所在。　　另外，饭前、饭后或者与饭同服皆可。　　以上三类药物根据《中国痴呆治疗指南》，都可以用于血管性痴呆的治疗。单抗药　　单克隆抗体靶向Aβ治疗AD的疾病修饰药物，比如Aducanumab，目前国内无药，没有使用经验。据悉，2023年第一季度末可以在海南乐城使用。但是，使用前需要检查淀粉样蛋白，阳性者才可以用。并且，用药过程中需要监测脑核磁，观察是否会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid related imaging abnormal，ARIA）。 5.其他　　Donanemab和司美格鲁肽目前正在国内招募药物Ⅲ期临床试验的受试者，但是只要量表MMSE测评在22-26分之间的患者入组，还要符合其它条件。针对BPSD的非药物干预以人为本　　非药物干预措施可改善认知功能和情绪、行为等。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。　　面向患者的非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。面向照料者的支持性干预同等重要。　　总之，遵循吃、动、用、思、睡五大方面，润物细无声，在每日健康的生活方式下，改变我们的生活，改变我们的认知。针对BPSD的药物治疗抗精神病药　　主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动等症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括奥氮平、利培酮、喹硫平等。对于高龄（通常为85岁以上）老人，可选择推荐剂量的1/2 作为起始剂量。　　奥氮平起始剂量1.25～2.50 mg/天，最大剂量10 mg/天，分1～2 次给药；　　利培酮起始剂量0.25～0.50 mg/天，最大剂量2 mg/天，分1～2 次给药；　　喹硫平起始剂量12.5 mg/天，最大剂量200 mg/天，分1～3 次给药。抗抑郁药　　常用的药物如舍曲林（25～100 mg）、曲唑酮（25～100 mg）、西酞普兰（10～20 mg，要注意QT间期）、米氮平（7.5～30 mg）和帕罗西汀（5mg-40mg）等。　　具体用法用量，滴定给药：　　舍曲林：四分之一片（即12.5mg）每日一次，早饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天100mg，一次口服。老年人一般50mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要遵医嘱（听医生的），根据个人体质制定个体化的用药方案。　　帕罗西汀：四分之一片（即5mg）每日一次，早饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天40mg，一次口服。老年人一般20mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要遵医嘱（听医生的），根据个人体质制定个体化的用药方案。　　米氮平：四分之一片（即7.5mg）每日一次，晚饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天30mg，晚上一次口服。老年人一般15mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要听医生的，根据个人体质制定个体化的用药方案。心境稳定剂　　可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠（250～1000 mg）。文章来源:主观认知下降

阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率调查白皮书2021 　　目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是引起老年痴呆的最常见病因。对于AD尚无可逆转病程的治疗手段，因此，针对AD的早期防治已成为医学界研究热点。近年来，虽然国内外关于AD的宣教众多，但是我们尚不清楚公众对于AD，尤其是临床前期AD的知晓率及主动就诊情况。　　方法：本研究基于线上调查的方法，设计并在全国范围内发放AD临床前期国人知晓率和就诊率筛查问卷。　　结果：研究发现，在总体人群中，AD的知晓率为87%，AD临床前期主观认知下降的知晓率为78%，但因自觉记忆力减退、注意力无法集中而选择主动去医院就诊的比例仅为17%；对于50岁及以上的中老年人群，主观就诊率为30%。　　结论：目前公众对于AD的认识及重视程度仍是不够的，加强临床前期AD防治理念的宣教任重道远。前言 ·　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是引起老年痴呆最常见的中枢神经系统退行性疾病。在临床症状出现之前数十年，人脑就已存在AD特异性的病理生理学改变[1, 2]。总结国内外药物研发失败的经验教训，AD防治关键在于早期发现，针对AD临床前期联合开展药物和非药物干预已经成为AD防治的热点。主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD），即患者自我感觉认知水平较自身从前有下降（自我纵向比较有下降），但是客观的神经心理学检查没有达到轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）或痴呆的程度[3]。SCD被认为是AD的风险因素，研究发现，3年内SCD进展为MCI或痴呆的风险高达40%-62%[4]。SCD很可能是修饰AD疾病进程的重要“时间窗”和实现早期AD靶向干预的关键环节。随着2019年国产原研药问世和2021年国际上靶向药获批，填补了AD临床前期药物治疗的空白。因此，在临床前期发现AD，诊断AD更加有意义。　　近年来，虽然国内对于AD早期诊治的健康宣教日益加强，但是有关国人AD知晓率和就诊率的调查结果并不乐观，尤其是对于AD临床前期SCD的知晓率及主观就诊率等问题尚未见相关研究。因此，我们设计了AD临床前期国人知晓率和主观就诊率的调查问卷，旨在初步揭示国人对于AD及SCD的认知情况及重视程度，为今后开展早期AD防治工作提供借鉴。参与调查人员及单位调查方法 ·　　本次调研采用网络调查的形式，基于问卷星调查平台，设计了阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率筛查问卷（调查问卷1）以及影响主观就诊率的评估问卷（调查问卷2）。本次调研由国家老年疾病临床医学研究中心（宣武医院）-中国AD临床前期联盟发起，各联盟单位负责具体实施，如向当地群众发放和宣传问卷。同时，本次调研还借助互联网平台（百度和巢内网）进一步扩大调研群体。　　调查问卷1首先从年龄、性别、省份、学历、职业、每月可支配收入、婚姻状况以及与家庭成员之间的关系等维度进行基本信息的采集，然后调查患者对早期AD的知晓率和主观就诊率的情况。此外，针对患者的知晓率及主观就诊率的情况，设计调查问卷2，进一步分析影响主观就诊的潜在原因。调查问卷1 阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率调查问卷2 影响个体主观就诊的因素调查调查结果 ·　　一、调查问卷整体情况介绍　　　　调查问卷1调研周期为：2021年07月02日至2021年08月06日，总共回收问卷15013份，参与调研的省份、自治区、直辖市共有30个，如图1所示，问卷调查参与度排名前十的省份（自治区、直辖市）为：北京（23.23%）、新疆维吾尔自治区（14.97%）、上海（7.59%）、云南省（7.53%）、甘肃省（5.97%）、山东省（5.18%）、福建省（3.09%）、河北省（3.08%）、广东省（2.86%）、四川省（2.84%）。调查问卷2的调研周期为：2021年08月16日至2021年09月04日，共回收问卷2390份。二、人口学基本信息统计　　参与问卷1调研的女性有9401人（63%），男性有5612人（37%），提示本次调研女性的参与度更高。本次调研人群的年龄主要集中在20～60岁，以中青年为主（下图）。　　参与调研的人士绝大部分为已婚（65%，图3），并且与家庭成员之间的关系显示：非常好46.5%，较好40.9%，一般11.8%，较差0.7%，提示绝大多数参与者与家庭成员之间的关系比较和睦。　　在受教育程度方面，大部分参与者的学历为大学及以上，占比80.59%。我们也对调查参与者的职业情况进行了分析，本次参与调研的人员主要从事医疗和互联网行业。　　多数人月收入集中在2000～10000元/月（2000～5000元：36%；5000～10000元：27%），11%的受访者月收入≤ 2000元，17%的人群收入为10000～20000元，仅有8%的人群收入大于20000元。三、AD、SCD知晓率及主观就诊率的分析　　在总体人群中，AD的知晓率为87%，SCD的知晓率为78%，但选择主动去医院就诊的比例仅为17%。此外，我们对男性、女性的知晓率及主观就诊率分别做亚组分析，结果显示：女性AD的知晓率为90%，SCD的知晓率为82%，主观就诊率为19%；而在男性中，AD的知晓率为81%，SCD的知晓率为70%，主观就诊率为15%，提示女性在AD、SCD的知晓率及主观就诊率方面比男性偏高。　　我们进一步分析了不同收入情况下，调研参与者对AD、SCD的知晓率及主观就诊率的影响，研究发现：收入在2000～5000元/月、5000～10000元/月时，AD、SCD的知晓率及主观就诊率最高，且不同收入组的AD、SCD的知晓率及主观就诊率有显著的组间差异（P < 0.001）（下图）。　　此外，大学及以上学历人群的AD、SCD的知晓率及主观就诊率最高，且不同学历组的AD、SCD的知晓率及主观就诊率显著不同（P < 0.001）（下图）。　　提示我们收入情况、学历水平很可能影响对早期AD的知晓率，并影响个体的主观就诊情况。　　此外，我们还分析了不同职业人群，尤其是医生和互联网从业者的AD、SCD知晓率及主观就诊率情况。结果显示：医生群体的AD知晓率为97%，SCD知晓率为92%，主观就诊率为16%；从事互联网工作的人群，其AD知晓率为91%，SCD知晓率为80%，主观就诊率仅为5%。互联网从业者主观就诊率偏低的潜在原因可能是参与调研的整体人群较年轻，平时对于AD的关注度及重视度不高。同时，我们也发现，虽然医生群体对AD及SCD普遍知晓，但仍存在较低的主观就诊率。　　考虑到AD的发病与年龄有关，年龄越大AD的发病率越高，而本次参与调研的人群集中在40岁以下，因此，我们进一步分析了50岁及以上的中老年人群的知晓率及主观就诊率情况。研究发现，在中老年亚组人群中，AD的知晓率为81%，SCD的知晓率为74%，选择主动去医院就诊的比例为30%。提示我们，相比于年轻人，中老年群体可能更为关注自身认知状况的改变，主动寻求诊治的意愿相对更高。四、影响主观就诊率的因素分析　　基于调查问卷2，我们可以发现，人们往往会因为种种原因轻视疾病，常见的几种理由包括：最近工作、生活压力大，过段时间就好了（56.54%）；或者认为现在症状很轻，应该没啥大问题（40.79%）；或者平时工作太忙，没有时间（29.17%）；有人嫌医院挂号排队太麻烦（16.15%）；还有人认为即使早期诊断明确，也没有特效药物治疗（14.24%）；甚至有人认为人老后都会得老年痴呆，完全没必要去看医生（10.05%）（下图）。讨论 ·　　随着我国人口老龄化的到来，痴呆的发病率逐年上升，尤其是75岁以上的老年人[5, 6]。AD严重危害老年人身心健康。据2021年世界阿尔茨海默病事实和数据报告显示，从2000年到2019年，死于卒中、心脏病和艾滋病的人数逐渐下降，而死于AD的患者人数增加了145%[7]。因痴呆患者的增加而带来的社会经济负担也是逐年加重的[8]。　　遗憾的是，目前来医院就诊的AD患者多为痴呆中晚期。因此，我们要重视AD的早期防治[9]。　　目前普遍认为，AD是一个连续的病理生理学过程，在出现临床症状之前，要经历一个漫长的临床前期阶段。根据2018年制定的NIA-AA诊断标准，整个AD的疾病谱可以划分为6个阶段，其中，第二个阶段我们称之为SCD阶段[2]。SCD人群是我们早期干预AD的最佳靶向人群[10]。　　本次调研结果显示，虽然经过前期的科普宣教，公众对于AD及SCD的知晓率有了一定程度的提高，但是，从更深层面也反映了公众对于疾病的认识程度及重视程度是不够的。对于AD患病风险相对较高的中老年人群，虽然主观就诊率较年轻群体有了一定的提高，但是整体主动就诊的意愿仍偏低。这也为我们今后开展相关科普宣教工作提供了一定的参考和借鉴。　　只有让公众真正了解AD，了解AD的整个发展进程以及疾病晚期对认知功能和日常生活的严重危害，才能使得公众重视AD的早期诊断、早期治疗，同时提高患者治疗的依从性。　　本次问卷调查采用线上调研的方式，具有一定的优势，易于短时间内获得大量的调研数据。但是，本次调研仍存在一些不足：首先，由于采用线上调研方式，因此受调查者大多为40岁以下的年轻人，而对于高龄人群、偏远地区的低学历人群，由于手机的普及率较低，这种线上调研的参与度明显下降，导致本次调研的人群抽样覆盖不全面，在一定程度上造成了结果偏倚，其中职业偏倚比较明显，医生职业占比最大；其次，本次调查问卷的问题设计不够深入。因此，在今后的研究中，我们可采用线上与线下相结合的方式，重点针对中老年群体进行调研，减少抽样造成的偏移。此外，还要充分考虑问题之间的内在逻辑关系，使得调查问卷的设计更为精细化和层次化。结论 ·　　本次调查发现，目前国人对于AD临床前期概念的知晓率比较高，但是与其不匹配的是主观就诊率很低。反映出来的本质还是对于AD及其危害的认知程度严重不足。　　加强临床前期AD防治，“知己知彼，早诊早智”理念的宣教，任重道远。Reference：1 Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3): 280-292.2 Jack CR, Jr., Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement, 2018, 14(4): 535-562.3 Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M, et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement, 2014, 10(6): 844-852.4 Jessen F, Amariglio RE, Buckley RF, et al. The characterisation of subjective cognitive decline [J]. Lancet Neurol, 2020, 19(3): 271-278.5 Jia L, Quan M, Fu Y, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances [J]. Lancet Neurol, 2020, 19(1): 81-92.6 Wu YT, Ali GC, Guerchet M, et al. Prevalence of dementia in …… [J]. Int J Epidemiol, 2018, 47(3): 709-719.7 2021 Alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers Dement, 2021, 17(3): 327-406.8 Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide [J]. Alzheimers Dement, 2018, 14(4): 483-491.9 Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease [J]. Lancet, 2021, 397(10284):1577-1590.10 孙宇,王晓妮,陈观群,盛灿,李轩宇,杨勤,李陶然,杜文莹,王小琪,林立,刘奕,冯逢,胡笑晨,韩璎*.解读Lancet Neurology发表的主观认知下降的特征[J].中华神经科杂志，2020,53（5）：396-401. DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20191221-00802数据分析及执笔：盛灿博士文章来源：主观认知下降

《记忆门诊简表》（第十二版） 　　自2018年1月20日推出《记忆门诊一览表》第一版至现在已更新了12版。详实的信息，为全国各地患者及时就近就医带来了极大方便。　　　　阿尔茨海默病（AD）是引起失智症最常见的一种疾病，属于中枢神经系统退行性变，一旦出现临床症状，便不可逆转。国际上已经达成共识：AD防治关键在于早期发现。　　临床工作中，我们用什么方法能够早期发现阿尔茨海默病患病风险人群呢？Frank Jessen教授2014年率领国际工作组，提出了AD临床前期主观认知下降（SCD）的概念，这是我们在临床前期能够做到早期发现AD的一大法宝。　　患者有不舒服，第一时间去的就是当地医院。因此，要在临床前期发现AD，就要把全国的医院，尤其是基层医院都联合起来，在统一的标准下诊断AD，才能真正做到早发现、早诊断、早干预、早受益。　　为了发挥协同研究优势，首都医科大学宣武医院依托于国家老年疾病临床医学研究中心，在2017年成立了中国AD临床前期联盟。与26个省市的211家单位（医院、科研院所等）签署了合作协议，通过数据采集规范与标准化培训，建立全国AD生物样本库，旨在为拟定AD临床前期诊疗最佳方案提供依据。　　自2016年起，在中德中心资助下，我们与德国科隆大学医学院记忆中心主任Frank Jessen教授（国际上统一了主观认知下降称谓的第一人）联合组织召开了三届“中德双边研讨会”，就AD临床前期主观认知下降中德双边跨文化比较一致性进行研究，旨在推动中国AD临床前期联盟与国际先进组织的合作接轨。　　2020年双方合作又获得了国自然重点国际合作项目支持。我们借鉴了德方成熟的主观认知下降研究方案，建立了我国认知下降纵向队列研究（Sino-Longitudinal Study on Cognitive Decline，SILCODE），与德方的DELCODE队列联合研究形成了CLoCODE（Cross-Cultural Longitudinal Study on Cognitive Decline ）研究方案。详见：宣武医院韩璎教授受邀参与发表《The Lancet Neurology》阐述主观认知下降人群的临床意义并概述其研究发现；中国AD临床前期联盟。　　中国AD临床前期联盟的建立，有利于在全国范围内推动早期AD干预的探索性研究与实践。现在国际上已经有了靶向淀粉样蛋白治疗AD的单克隆抗体生物制药，国内也有了国产原研药甘露特钠胶囊（2021年12月3日，国家医保药品目录公布，该药被纳入医保目录）。改变了仅有非药物干预来改善主观认知下降人群认知功能的尴尬局面。目前又有两种靶向药物在走FDA的快速通道申请上市。　　未来，多种治疗方式结合，降低中国AD发病率和患病率的日子的到来，还远吗？下面是最新版记忆门诊一览表。文章来源：主观认知下降

闻过则喜|读《终结阿尔茨海默病》小结 《终结阿尔茨海默病》作者：戴尔▪Ｅ▪布莱德森　　　美国巴克老年研究中心创始人／美国加州大学洛杉矶分校教授本文作者：房小翠前　言　　每个人都可能认识一些癌症患者，然而肯定没有任何人见过阿尔茨海默病康复者。我们如此恐惧该病，不外乎两个原因。第一，它是全世界十大常见的致死疾病中，唯一无药可治的病；第二它不仅夺命，而且患者将历经数年甚至数十年毫无尊严的生存期，让全家人饱受折磨。但戴尔博士终了了这一令全世界尴尬的局面。他发明了阿尔茨海默病个性化治疗程序，向我们证明：该病不仅可以预防，并且许多患者经治疗后，病情明显控制，甚至逆转。本书专业术语太多，按我自己的理解，总结如下几个问题。阿尔茨海默病与正常衰老健忘的区别　　阿尔茨海默病简称“ＡＤ”，下面就用ＡＤ代替该名。大脑有近千兆亿的神经突触，需要大量能源以维持工作。大脑不断评估代谢物质，哪些需要营养，哪些结构需要更换？哪些需要退役？　　１、正常衰老健忘　　　　年轻人大脑内营养丰富，细胞更换也快，把不需要的去掉，立刻长出新突触记忆新东西。所以大脑越用越灵活，细胞消亡和新生保持平衡。而随着年龄增长，特别到６０岁后，脑内营养大大减少，不工作了，需要细胞少了，大脑经判断把不常用的突触就清理掉，以保证生命必须的功能。如保证吃饭、睡眠、行走等功能，而忘掉不太重要的事情，如人名等。而且大脑清理原则是先进后出，把年轻时期学的知识，遇到的事情记得很清楚，而现在新学的知识或新遇到的人很快就会忘记。这也是大脑自我保护的一种方式。　　　　最常见的血管性痴呆是大脑血流减少造成的，表现为经常小中风和ＡＤ病有一定叠加现象。额颞叶痴呆比ＡＤ发病率小得多，此病有行为改变、语言障碍等。路易体痴呆约是ＡＤ发病率的五分之一，会有视幻觉、妄想、睡眠增多、快速眼动、睡眠失常症等症状。轻度认知衰退，神经心理检查显示有记忆、组织语言、计算、计划等能力退化，但患者仍能保持日常生活和行为能力，如说话、更衣、吃饭等，不一定必然都会发展成阿尔茨海默病，有些记忆障碍严重者也有可能发展成ＡＤ病的。　　２、ＡＤ病人健忘机理　　　　ＡＤ病人大脑分泌一种叫β﹣淀粉样蛋白，它本意也是想保护脑神经。当神经元受到炎症、毒性等伤害，这种β﹣淀粉蛋白就与神经元结合。当这种物质在大脑高浓度堆积，就阻止了突触之间的信号传递，大脑就发出指令，既然这突触不能传递信号，干脆把他们清除掉，这时大脑就发出大量突触、神经元自我凋亡的信号，这种恶性循环使脑神经受损、萎缩并激活了神经元自我凋亡程序。大脑很快衰败，只能精兵简政留下生存必须的功能如说话、呼吸、吃饭等。　　　　最突出的是忘记面孔(面孔失认证)，记忆认识人脸的能力下降，严重者连亲人都不认识，方位感下降，不认路，不认家门。当然每个人发展速度也会不一样。　　　　总之ＡＤ病的根源并不像癌细胞一样不停地繁衍或像心脏病一样动脉硬化或血管堵塞，而是在于大脑巨大的神经突触网络系统自然缩减，使大脑的正常运行程序失控了。ＡＤ症其实是大脑在对某些威胁时所做出的保护性反应。但当危害持续，多次反复强烈的，大脑的保护反应就持续反复强烈最终过分措施成为对大脑的伤害。总之特别需要强调的是阿尔茨海默病是大脑对代谢异常、毒素等危害因素的过渡保护引发的。阿尔茨海默病的三种类型　　研究上的重大突破显示ＡＤ病并不是单一疾病，受全身很多因素影响，所以用单一药物很难有效，需要转向个性化程序治疗。从病理上而言，是大脑突触和神经元生长(促进)和萎缩(毁损)之间相互消长不平衡的结果，即促进神经元和突触生长的分子太少了。　　为了制定个性化治疗程序，要弄清每个痴呆患者属于哪一种ＡＤ。１、炎症型/热性型（Ⅰ型）　　自从人类祖先从树上走下来变双脚行走，由于追捕互相斗殴受伤感染使得人体有了炎症因子，炎症是免疫系统对外入侵病菌的一种反应。强大炎症的反应机制保护人类规避一般性感染对生命的威胁。随着人类进化，人类年龄增长反复的炎症也促进了心血管疾病、关节炎和其他困扰人类的其他疾病，如阿尔茨海默病。对此类ＡＤ患者研究发现：　　⑴ Ｃ﹣反应蛋白的增加，提示肝脏产生了炎症。　　⑵ 白蛋白（一种关键血清蛋白质，其作用类似垃圾收集器，清除不需要的分子和碎片，如淀粉样蛋白和毒素从而保持血液洁净）。在炎症发生时，白蛋白与球蛋白比值下降。　　⑶ 白介素－δ的增加，它也是随炎症反应升高的。　　⑷ 肿瘤坏死因子增加，也是随炎症升高的一类蛋白质。　　⑸ 相应代谢异常和激素值异常，如胰岛素抵抗。　　总之，炎症类型的ＡＤ病人，采取个性化治疗反应最快。２、萎缩性/寒性型（Ⅱ型）　　这种ＡＤ患者的炎症指标往往都低于正常水平，整体性脑突触和神经元都已枯竭。比炎症型发病率约晚十年。通常的表现：　　⑴ 激素水平低。如甲状腺素、肾上腺素、雌激素、孕激素、睾酮及烯醇酮等偏低。　　⑵ 维生素Ｄ减少。　　⑶ 存在胰岛素抵抗，血糖高使胰岛素持续分泌处于高水平或胰岛素水平低。　　⑷ 同型半胱氨酸水平较高。　　Ⅰ、Ⅱ型经常出现在同一患者身上。３、毒素型/恶性型（Ⅲ型）　　如果说Ⅰ、Ⅱ型代表大脑回缩/精简，大脑突触毁损速度比重新生成速度快。那么Ⅲ型就像把手榴弹直接扔进大楼。患者不仅忘记新记忆，连旧的生命中重大事件都忘记。通常表现计算困难，连小费都算不清，表达、拼写或阅读说话都有困难。有人兼有抑郁症和注意力缺陷等精神障碍。　　Ⅲ型ＡＤ患者检查发现几个方面的问题；　　⑴ 大脑病变不仅在海马区，而是在整个脑区，到处都有区域性萎缩。　　⑵ 这些患者神经系统的炎症和血脑屏障有“渗漏”。　　⑶ 通常血中锌含量低而铜含量很高，即铜/锌比失调。　　⑷ 激素水平异常。　　⑸ 血液中化学毒素含量常常很高。如汞，还有霉菌毒素等。Ⅲ型ＡＤ许多接触过有毒物质或被污染的环境。遗传基因的影响　　ＡＤ病人受遗传基因的影响很大。　　１、患病时间，若携带父母两个副本apoe4的人即遗传炎症基因群中，相关症状在４０～５０岁开始出现，而对于只携带一个基因apoe4的人症状较晚出现。而没携带apoe4的人更晚，一般在６０～７０岁出现。　　２、发病率，从父母那儿继承一个的人，患ＡＤ病的几率是３０％左右，而继承了父母两个人的apoe4的人风险高达５０％以上。诱发阿尔茨海默病的自我因素　　阿尔茨海默病虽然有多种原因引发，其中日常生活的不良习惯和生活方式是导致该病发生恶化的危险因素。⒈ 日常生活的不良习惯　　嗜好甜食会使胰岛素水平骤升，身体对过多胰岛素会产生抵抗，对胰岛素不敏感降低了对糖的分解能力，加重糖尿病。　　食物中多麸质刺激胃肠粘膜，诱发胃肠炎，导致胃肠粘膜破损，肠道菌群紊乱，肠内毒素增多，甚至毒素渗入血液，损坏了胃肠对营养物质如锌、镁、维生素Ｂ12等的吸收能力。　　另外，常服用他汀类的药物，有效降低了胆固醇，也加剧了脑萎缩危险。大脑长期紧张状态生活，甚至暴怒，刺激的皮质醇大量分泌，从而损害了海马体的神经元。晚上再睡不好觉使血压持续升高。你的血脑屏障会千疮百孔，又不习惯刷牙和用牙线剔牙，使口腔的污垢引起牙周炎、牙龈炎，加重了整个人体系统的炎症状态。　　爱吃油炸食品，食物中破坏了维生素Ｅ，充满致炎性Ω﹣6脂肪酸而缺少了抗炎性的Ω﹣３等等。这些食品中的有害物质都能攻击你的肠道粘膜，穿透你的血脑屏障，影响大脑。再不喜欢运动，整天坐在发霉的沙发上会使ＡＤ病加速发展。　　总之不良的生活方式使代谢失调，缺乏体育锻炼，承受过大压力，都会影响到心脑血管系统和整个身体。使大脑产生三大基本危害：炎症、营养缺失、毒素。因此大脑健康水平与日常生活方式总体健康密切相关。⒉ 积极预防和消除阿尔茨海默病危险因素　　⑴ 预防和消除炎症　　　　炎症是身体对外部威胁的一类反应，诱发因素很多。包括各种传染病/感染性微生物，以及一些非感染性的损伤（如长期进食高糖食物、反式脂肪等），急性炎症身体会调动大量白血球以吞噬病原体，这就是身体的自我保护作用。但遇到慢性炎症，持续威胁，身体会过度反应产生β－淀粉蛋白保护大脑。另外，炎症血脑屏障低，通过口、鼻进入大脑。所以要提高免疫力，减少持续的慢性炎症等。　　　　另外，对于非感染性炎症，少吃反式脂肪，如烘焙食品和快餐中的人造脂肪及高糖，有些麸质食品也会造成肠道损伤导致肠漏，使细菌进入胃肠血液中。　　⑵ 优化激素、神经营养因子，加强大脑营养　　　　上面提到各种炎症可使大脑产生过多的β－淀粉样蛋白堆积。但如果加强对神经元即突触的支持和营养，包括激素、神经营养因子和养分等，也可以加强对β－淀粉样蛋白的免疫力。如脑源性神经营养因子是二十世纪８０年代发现的一种神经营养蛋白质，它广泛分布于中枢神经系统、周围神经系统、内分泌系统、骨和软骨组织等。主要集中在中枢神经系统内，在大脑海马体和大脑皮质中含量最高。这种物质可以通过运动增加。激素类如雌二醇和睾酮可通过处方药和膳食补充。还有营养成分如维生素Ｄ、叶酸等也需要补充加强。⒊ 消灭毒素　　事实证明，当大脑被有毒金属或生物毒素入侵时，β－淀粉样蛋白会增多以“裹缠”这些毒素，制止毒素对大脑的损伤。所以，要远离、清除体内毒素，减少产生β－淀粉样蛋白的诱因。　　如多吃解毒类食品，如十字花科蔬菜，饮用纯净水，洗桑拿方式去除毒素。关键要增强解毒成分如谷胱甘肽，它是一种由３个氨基酸组成的小分子肽，是接触毒素的特效物质。　　总之，要全力消除炎症，补充营养成分，中和毒素，综合方法减少对β－淀粉类蛋白的生产堆积，减少对大脑的损伤。血液检测阿尔茨海默病的指标⒈ 机会窗　　对于ＡＤ病有一定治疗时间和防范时间称机会窗。　　尽早认知ＡＤ的程度－血液检测的指标。　　无病期，防范/治疗时间窗可持续十年。　　⑴ 主观认知下降（SCD）期可持续十年。　　⑵ 轻度认知功能障碍（MCI）期可持续几年。　　⑶ 轻中度阿尔茨海默病阶段仍有机会窗。当然越早认知越能实现完全改善自己认知功能的期望。⒉ 血液检测指标　　美国顶级ＡＤ病研究、治疗中心神经病专家临床诊断指示：脑核磁（ＭＲＩ），血液（含全细胞计数；代谢功能评估；甲状腺素测试；维生素Ｂ12检测等）。另外关注一下参与管理能力，服药情况及交通出行等。以上曾被称为“黄金标准”（药治疗）。现在个体化治疗还应考虑以下内容：　　遗传学：apoe基因检查；　　炎症：感染如疱疹、牙龈、各种真菌；　　同型半胱氨酸：该指标和脑萎缩即ＡＤ形成直接因果关系：　　空腹胰岛素水平：对ＡＤ形成关键性生化标志物；　　激素状态：激素水平对脑功能至关重要，不仅查甲状腺功能，还要查甲状腺素指标；　　毒素：汞和霉菌毒素；　　免疫系统：微生物群－胃肠道、口腔、鼻等各器官的微生物组织（木质素可以）；　　血脑屏障：血脑屏障ＡＤ患者可能出现“渗漏”，应检查；　　体重指数（ＢＭＩ）：是大脑和身体健康的综合指标，明显肥胖影响认知功能；　　糖尿病前期：ＡＤ病的驱动因素；　　有的人还进行PET扫描判断脑海马体容积，海马体越小认知功能越差；　　对于毒素型有的还需抽脑脊液检查。评估指标１、少量元素　　锌：缺锌会减弱胰岛素信号传递，导致ＡＤ症；增加自身抗体的水平，这又是招致慢性炎症的源头。　　铜：铜锌的水平都应接近１００μg/dl，理想的铜∶锌是１∶１。　　镁：红细胞镁为５.２～６．５mg/ dl。　　谷胱甘肽：清除自由基，太低导致炎症、中毒等。　　ＧＳＨ５.０～５.５μMOL /Ｌ。　　硒：帮助谷胱甘肽清除自由基。血清硒：１１０～１５０n g / ml　　砷、铅、铬：长期接触这些重金属导致大脑认知功能受损。　　指标：汞＜５μg /Ｌ，铅＜２μg / d l，　　砷＜７μg /Ｌ，铬＜２.５μg /Ｌ。２、总胆固醇：太低脑萎缩。　　指标：总胆固醇＞１５０mg / d L　　低密度胆固醇（ＬＤＬ）＜６０m g / d l３、维生素Ｅ是细胞膜保护者，阻止ＡＤ进程。　　指标：Ｅ为１２～２０μg/ m l　　B1又称硫胺素，是促进记忆形成关键因素，缺乏Ｂ1导致记忆力下降。　　血清Ｂ1２０～３０μmｏ l /Ｌ（mｏ l即摩尔）。４、自身抗体　　自身抗体（特别是那些攻击大脑蛋白质的抗体）促使认知功能衰退。　　指标：甲状腺球蛋白应保持阴性。５、线粒体功能　　线粒体为人体细胞提供能量，促使细胞正常功能尽量少接触破坏线粒体的化学物质如抗生素、他汀类药物左旋多巴（帕金森药）、灰黄霉素（抗真菌）、对乙酰氨基酚（泰诺感冒药）、非甾体抗炎药（各种消炎止痛药）如阿司匹林、布洛芬、扶他林、可卡因等。６、体重指数（ＢＭＩ）　　ＢＭＩ＝体重（k g）÷身高（m）的平方即可。　　ＢＭＩ最佳指标：１８～２５。　　ＢＭＩ是世卫组织ＷＨＯ认可的对肥胖或超重分级成人的ＢＭＩ指数１８.５～２３.９最理想。低于１８.５过轻，２４～２７过重，２８～３２属于肥胖，高于３２为严重肥胖。　　腰围：女性＜８９㎝，男性＜１０１㎝。抗阿尔茨海默症的饮食方式　１、 从消耗糖类为主食谱转变消耗脂肪为主的模式，减少糖、面包、红薯、大米、软饮料、加工食品等，肉类只是调味品而非主食。 　2、弹性素食，新鲜蔬菜为主，适当吃些清淡的鱼和肉，豆制品、蛋类和坚果。理想情况每天吃几盎司肉（一盎司折合约２８g）。 ３、禁食时间，禁食可有助于细胞更新。晚餐到第二天早餐之间需空腹１２小时。若有家族遗传ＡＤ基因者应该１４～１６小时。 ４、从晚餐到就寝之间至少间隔３小时以上。最好禁食前喝一杯柠檬水，刺激肝脏排毒。 ５、多摄取含益生菌食物，必须把肠胃先调整好，再补充益生菌，否则适得其反。含益生菌多的食物如泡菜、酸菜等发酵类食品，还有豆薯类、葱、蒜、生韭菜、蒲公英等。 ６、对有认知风险者营养补充剂推荐，每天添加的营养品剂量维生素Ｂ１　５０m g /天，Ｂ５　１００～２００m g，Ｂ６、Ｂ１２、叶酸组合，尤其是对同型半胱氨酸大于６μmｏ l /Ｌ的人。Ｃ　１g　C缺乏者或对于铜锌比大于１:２者。Ｄ　最好补到最佳值50到80nmol/L文章来源:主观认知下降

阿尔茨海默病新药Lecanemab 3期临床结果发布，认知下降延缓27%，各项指标均有改善 　　11月29日，卫材公司在于旧金山召开的CATD大会上宣布了阿尔茨海默病（AD）新药，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体药物Lecanemab的3期临床研究Clarity AD的临床研究成果。　　在Aducanumab争议不断、Gantenerumab宣告失败的当下，Lecanemab是否能够取得正面的结果，是关注AD新药研发、尤其是Aβ这一争议靶点的学者和大众都颇为在意的问题。　　令人高兴的是，Clarity AD试验的结果无疑是充满希望的。Lecanemab治疗18个月，治疗组相对安慰剂组临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓了27%，其他次要终点指标均有改善。论文同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上[1]。　　Clarity AD是一项为期18个月的多中心双盲3期临床试验，纳入了1795名早期AD患者，即经正电子断层发射断层扫描（PET）或脑脊液证据确诊的AD相关轻度认知障碍或轻度痴呆患者。参与者随机分配至治疗组和安慰剂组，接受10mg/kg/双周静脉注射治疗，主要终点为CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。　　两组患者基线CDR-SB评分均为3.2，符合早期AD标准范围（0.5-6）。18个月时，治疗组CDR-SB评分为1.21，安慰剂组为1.66，绝对差值-0.45，评分下降延缓了27%。其他三项认知/行为评估结果也显示，Lecanemab带来了显著的改善。　　有698名患者接受了PET检查，18个月时治疗组脑内淀粉样蛋白负担变化为-55.48 centiloids，安慰剂组则为3.64 centiloids，可见Lecanemab有效地清除了患者脑内的蛋白斑块。　　而对脑脊液和血浆生物标志物的分析则显示，除脑脊液NfL外，治疗组所有指标均有改善。研究者认为，脑脊液NfL对神经退行性疾病并不敏感，可能需要更长时间才能观察到数值的变化。　　Lecanemab的安全性相对较好。治疗组中26.4%的患者出现了输液相关反应，12.6%出现了ARIA-E。ARIA-E中91%为轻度至中度，78%无症状，71%发生在治疗的前三个月，81%在发生4个月内消退。Lecanemab治疗发生ARIA-E的比例仅有此前获批的Aducanumab的三分之一左右，可以说Lecanemab的安全性是值得肯定的。　　问题在于，18个月的治疗周期，对于AD来说显然是并不够长的，后续的数据将在Clarity AD的开放标签研究中继续公布。　　此外值得关注的是，认知量表数值的变化与临床上有意义的认知改善之间到底是怎样的关系，目前还有争议。此前一项研究系统估算了认知量表分值与临床意义之间的关系，结果显示最小临床意义差异随疾病严重程度增加，对于MCI和轻度AD来说，CDR-SB最小差异为0.98和1.63[3]。　　一直以来，AD新药困难重重，尤其是走得最远也跌倒得最多的Aβ类药物，始终未能以有力的姿态改变局面。但时至今日，AD理论已经向多个方向发展，Aβ早已不再是唯一的选择，相信在不远的将来，我们可以揭开AD的神秘面纱，拿到攻克AD的关键武器。参考资料：[1]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2212948[2]https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/lecanemab-sweeps-toxic-av-protofibrils-catches-eyes-trialists[3] Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimers Dement 2019; 5: 354–63.文章来源：奇点网