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爱的荷尔蒙”催产素的新衍生物可以改善阿尔茨海默病患者的认知障碍 　　　　　　来自日本的科学家展示了如何通过鼻内给药催产素衍生物来治疗阿尔茨海默病 东京理科大学10月24日消息　　在阿尔茨海默病（AD）中观察到的认知能力下降和记忆丧失是由于 β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，它损害了大脑的神经功能。实验表明，催产素（Oxytocin）是一种主要负责分娩、结合和哺乳的肽激素，也调节啮齿动物中枢神经系统（CNS）的认知行为。这一发现，以及在中枢神经系统神经元中发现的催产素受体，激发了人们对催产素在逆转与认知障碍（如 AD）相关的记忆丧失方面的潜在作用的兴趣。然而，像催产素这样的肽具有血脑屏障渗透性弱的特点，因此只能通过脑室内给药（ICV）有效地输送到大脑。然而，ICV 是一种侵入性技术，在临床上难以实施。　　通过鼻内给药（IN）将多肽输送到中枢神经系统是一种可行的临床选择。东京理科大学（Tokyo University of Science，TUS）的 Chikamasa Yamashita 教授最近申请了一项专利，通过结构修饰引入细胞穿透肽（CPPs）和穿透加速序列（PAS），提高了肽输送到大脑的效率。以前的研究已经证实，CPPs 和 PAS 都有利于鼻子到大脑的传递通路。现在，由 Akiyoshi Saitoh 教授和 Jun-Ichiro Oka 教授领导的一组研究人员利用这种方法制备了一种催产素衍生物：PAS-CPPs-催产素。他们的研究结果近日在线发表在《神经精神药理学报告》（Neuropsychopharmacology Reports）杂志上。　　研究于2022年9月19日发表在《Neuropsychopharmacology Reports》（最新影响因子：2.158）杂志上　　“我们之前已经证明催产素逆转淀粉样蛋白 Aβ25-35 肽在啮齿类动物中诱导的突触可塑性损伤。我们想看看 PAS-CPPs-催产素是否能更有效地输送到小鼠大脑，用于临床应用，以及它是否能改善小鼠的认知功能行为，” Oka 教授说。该小组首次开发了Aβ25-35 肽诱导失忆模型，通过 ICV 输送向小鼠大脑提供 Aβ25-35 肽。在研究过程中，采用 Y-迷宫和 Morris 水迷宫（MWM）测试对这些小鼠的空间工作记忆和空间参考记忆进行评估。在确认 Aβ25-35-impaired 小鼠的记忆受到影响后，分别使用 IN 和 ICV 途径给药 PAS-CPPs-催产素和原生催产素，观察治疗后小鼠的学习和记忆是否得到改善。最后，通过荧光标记的催产素衍生物的成像，分析了催产素在脑组织中的分布。　　　　这项研究的结果是相当有希望的！标记的 PAS-CPPs-催产素在其 IN 给药后显示在整个小鼠大脑中分布。虽然 ICV 给药天然催产素改善了 Y-迷宫和 MWM 测试中的测试结果，但 IN 给药 PAS-CPPs-催产素在 Y-迷宫测试中产生了改善记忆的效果。Oka 教授称赞团队的发现说：“我的团队是第一个证明催产素衍生物可以改善小鼠的 Aβ25-35-induced 记忆障碍。这表明催产素可能有助于减少我们在阿尔茨海默病中看到的认知能力下降。”为什么这些发现在临床上有用？Oka 教授解释了他们工作的更广泛意义，“催产素衍生物进入大脑的效率更高。此外，由于 IN 输送是一种非侵入性的过程，这种改良的激素可能是一种临床可行的治疗阿尔茨海默病的方法。”参考文献Source：Tokyo University of ScienceNovel derivative of “love hormone” oxytocin improves cognitive impairment in Alzheimer’sReference：Takahashi, J, Ueta, Y, Yamada, D, Sasaki-Hamada, S, Iwai, T, Akita, T, et al. Intracerebroventricular administration of oxytocin and intranasal administration of the oxytocin derivative improve β-amyloid peptide (25–35)-induced memory impairment in mice. Neuropsychopharmacol Rep. 2022; 00: 1– 10. https://doi.org/10.1002/npr2.12292文章来源于 阿尔茨海默病

Biogen阿尔茨海默病新药获FDA批准 　　美国FDA 2021-06-08 宣布，加速批准渤健（Biogen）公司开发的Aduhelm（aducanumab）治疗阿尔茨海默病患者。美国FDA同时发布了关于这一批准的详细声明。　　声明中表示，这种批准在许多方面都很重要。Aduhelm是自2003年以来获批用于阿尔茨海默病的首个新型疗法。也许更显著的是，Aduhelm是首个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗药物，即大脑中存在β淀粉样蛋白斑块。Aduhelm的临床试验首次表明，这些斑块的减少有望导致这种毁灭性的痴呆症临床衰退的减少。　　FDA的声明同时表示，在数据并不简单的情况下，FDA仔细审评了临床试验结果，征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见。“我们听取了患者群体的观点，我们审评了所有相关数据。我们最终决定使用加速批准途径——该途径旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供更早获得潜在有价值治疗的途径，以及尽管在该获益方面存在一些残留不确定性但仍预期临床获益的途径。”在确定该申请符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的益处超过了该疗法的风险。　　FDA指出，Aduhelm的后期开发计划包括两项3期临床试验。一项研究达到了主要终点，显示临床检测认知水平的指标下降速度减缓。第二项试验未达到主要终点。然而，在评估的所有研究中，Aduhelm始终令人信服地以剂量和时间依赖性方式降低了脑中淀粉样斑块的水平。预计淀粉样斑块的减少将导致临床下降的减少。　　FDA强调，这一批准为加速批准，允许更早地批准治疗严重疾病和填补未满足医疗需求的药物。批准是基于替代或中间临床终点（在这种情况下，脑内淀粉样斑块减少）。替代终点是一种标志物，如实验室测量、影像学图像、体征或其他被认为可预测临床获益但本身不是临床获益指标的测量指标。使用替代终点可大大缩短获得美国FDA批准前所需的时间。加速批准要求药企进行批准后研究，以验证预期的临床获益。这些研究被称为4期确证性试验。如果确证性试验未验证药物的预期临床获益，美国FDA将制定可能导致药物从市场上撤出的监管程序。　　FDA的声明同时指出阿尔茨海默病对患者和社会带来的严重影响。随着时间的推移，患者失去了记忆和认知功能，在疾病晚期，人们不能再进行交谈或对自己的环境作出反应。平均而言，阿尔兹海默症患者确诊后的寿命为4至8年，但有些患者患病后的寿命可长达20年。治疗的需求迫在眉睫：目前，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，随着群体老龄化，这一数字预计将会增长。阿尔茨海默病是美国第六大死亡原因。　　尽管Aduhelm的临床获益数据比较复杂，但美国FDA已确定有实质性证据表明Aduhelm可减少大脑中的β淀粉样斑块，且这些斑块的减少可合理预测患者的重要获益。由于美国FDA批准了Aduhelm，阿尔兹海默症患者有一种重要而关键的新治疗方法来帮助对抗这种疾病。　　美国FDA将继续监测Aduhelm的上市情况，并最终监测患者的床旁情况。此外，美国FDA还要求Biogen开展一项批准后临床试验，以验证该药的临床获益。“如果药物不能按预期发挥作用，我们可以采取措施将其从市场上清除。但希望随着更多的患者接受Aduhelm治疗，我们将在临床试验中看到获益的进一步证据。作为一个机构，我们也将继续致力于促进这种灾难性疾病的药物开发。”参考资料: FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. Retrieved 2021-06-07

2.7万人数据显示：缺这种维生素的老人，痴呆风险高 　　近日发表的一项研究显示，老年人血叶酸水平低，或会增加痴呆或死亡风险。研究者认为，应该定期监测老年人的血叶酸水平并及时纠正，特别是考虑到血叶酸水平往往随年龄的增长而下降，据估计高达五分之一的老年人叶酸不足。　　 叶酸缺乏的老人痴呆风险高 　　这项研究分析了60—75岁2.7万人的医疗记录。缺乏叶酸定义为血叶酸低于4.4纳克/毫升，有12.6%的老年人缺乏叶酸。与不缺乏叶酸的老年人相比，缺乏叶酸者痴呆症的发病率、全因死亡率明显较高。　　以百分比计算，叶酸缺乏的老年人痴呆症发病率近3.5%，全因死亡率8%左右，均明显高于不缺叶酸的老者。在考虑了包括糖尿病、抑郁症、认知能力下降、维生素B12缺乏、吸烟和服用叶酸补充剂在内的潜在影响因素后，叶酸缺乏的老年人被诊断为痴呆的可能性要高出68%，死于任何原因的可能性要高出近3倍。　　 叶酸缺乏损害认知功能 　　目前为止的相关证据显示，叶酸缺乏会影响大脑认知与神经信号传导，可能增加以后痴呆发生的风险。研究者表示，叶酸缺乏可能会影响同型半胱氨酸水平，从而增加罹患血管性痴呆症风险，和（或）损害神经元的DNA修复，使之易受到氧化损伤，进而可能加速脑细胞老化和损伤。研究者认为，血叶酸水平可以作为一种改善老年痴呆症和死亡风险的生物标志物。之前曾发表的同型半胱氨酸与痴呆的国际共识声明指出，血浆同型半胱氨酸水平反映了3种B族维生素（叶酸、维生素B12、维生素B6）的功能状态。　　大量的实验证据支持，同型半胱氨酸升高与认知功能损害有因果关系。国际共识声明指出，血浆总同型半胱氨酸水平升高，是老年人认知功能损害、痴呆发生的可干预的危险因素。　　 **叶酸能预防脑卒中、痴呆等疾病** 　　我们知道，对于孕妇来说，叶酸是预防胎儿畸形的重要营养素。其实叶酸对预防很多疾病都有好处。　　我国脑卒中的死亡率非常高。南昌大学第二附属医院心血管病防治中心主任程晓曙指出，叶酸在脑卒中的防控中起着重要的作用。研究发现，补充叶酸可以降低同型半胱氨酸水平，预防脑卒中。研究还发现，同型半胱氨酸水平升高可能与痴呆有密切的关系。目前，临床上认为最安全有效降低同型半胱氨酸水平的方式是补充叶酸。因此，补充叶酸可预防老年痴呆。叶酸还有助于改善更年期症状，预防更年期容易出现的贫血和妇科恶性肿瘤等。文章来源于 保健时报

同型半胱氨酸是最准确的独立健康指标 　　前不久一位同学的夫人中风了，一问方知仅血压有点偏高，但血脂各项指标都是正常的，我告诉她应立即检查一下“同型半胱氨酸”，检验结果是15个单位，属于高风险。　　当今社会上也有不少血压、血脂都在正常范围内，却突发心梗、脑梗。我觉得医学界不应该再对这项重要的健康指标--同型半胱氨酸--熟视无睹了。　　血压、胆固醇和体重能显示一个人的健康状况，这一点已人所共知，但还有一项指标——同型半胱氨酸(Hcy)水平能更准确的显示你的健康状况却鲜为人知。我国近年来各医疗机构纷纷开展了健康体检，检查项目繁多，却唯独忽略了对血液中同型半胱氨酸水平的检验，说明国内医学界对此尚缺乏应有的认识，这不能不说是一个最大的缺憾！其实，胆固醇与心脏病之间的联系，并不如过去医学界所认为的那么密切。大约有半数以上的心血管病患者，胆固醇并不高。医学界长期以来对心脏病诊断的关注一直集中在胆固醇上，但事实是同型半胱氨酸水平对心肌梗塞的预测准确性，几乎是胆固醇的40倍!早在上个世纪90年代，就有研究表明，对于男性，如果同型半胱氨酸总量每增加12%，就会使发生心梗的风险增加3倍。如果在你同型半胱氨酸水平过高的同时还有心脏病的家族史，那么不论性别，你的心梗发作的危险将激增至13`~14倍！与低于9.2单位（1个单位为1微摩/升）的人相比，同型半胱氨酸水平超出14个单位的人，中风的风险性会增加82%。　　同型半胱氨酸不仅可以预测心脑血管疾病，还可以预测抑郁症、早老性痴呆、流产、出生缺陷以及其他的情况。研究发现，同型半胱氨酸会损伤动脉、脑甚至是DNA, 它至少与50种以上的疾病相关联。同型半胱氨酸是人体摄入蛋白质中的蛋氨酸转化而成的，是蛋氨酸代谢为谷胱甘肽（体内最重要的抗氧化酶）和S一腺苷蛋氨酸（SAMe）的中间产物。SAMe是人体内良好的甲基供体，令体内的生物化学反应保持灵活的适应性，因此，它在人体内的水平非常重要。通常谷胱甘肽和SAMe都是由摄入的蛋氨酸转化为同型半胱氨酸，再经过其他一系列的转化得到的。一旦体内缺乏必要的营养素，如维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、锌、锰和三甲基甘氨酸等，使其转化过程受阻，体内的同型半胱氨酸水平就会积累升高，产生毒素，同时谷胱甘肽和SAMe水平就会降低。　　据国外有关研究资料发现，10个人当中就有一个人存在一种基因变异，表现为体内同型半胱氨酸比正常人容易升高。其原因是这些人体内催化同型半胱氨酸转化为S一腺苷蛋氨酸的酶（亚甲基四氢叶酸还原酶，简称MTHFR）不能正常工作，或含量过低，但如果大量摄入维生素B12和叶酸便可以使该酶较好的工作。　　我们每一个人都是独一无二的，存在着个体差异，因而其体内的MTHFR的工作能力和含量也应该有所不同。这或许是我们在摄入大致相同的膳食条件下体内同型半胱氨酸水平不一样的主要原因，况且我们每个人的生活方式又不尽相同，膳食营养的差别也很大，所以问题就变得更加复杂。有资料表明，同型半胱氨酸平均水平是10个单位，理想水平则是6个单位(当然低于6个单位会更好),而有心血管病的人往往在15个单位以上。可是现今国内医学界对此了解甚少，例如合肥某三甲医院将同型半胱氨酸的参考值定为15~20个单位，南京某三甲医院定为<15个单位。这显然是不合适的，其实同型半胱氨酸水平大于9个单位就属于高风险了，有资料表明，甚至低到7个单位，就已经与患病风险的上升相关联。鉴于上述情况，建议在体检时一定要将同型半胱氨酸列入必检项目，你完全不要理会国内医院提供的参考值，你的同型半胱氨酸水平只要达到6个单位以上，就应该引起重视，并采取相应措施尽快将其降下来，以确保身体健康。切记!降低同型半胱氨酸水平好处多多，现将其主要好处例举如下： 1、降低高血压患者脑卒中的风险 　　大量研究表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素，与发生心脑血管疾病呈正相关，Hcy每升高5个单位，脑卒中增加59%，而Hcy每降低3个单位，可降低脑卒中风险约24%。对于高血压患者来说，如果Hcy升高犹如“火上浇油”，在导致脑卒中发生上有协同作用，两者同时存在可使脑卒中发生风险增至近12倍！可见降低Hcy的重要性是不言而喻的。不仅如此，众多引起高血压的因素中，血液黏稠度高是其中之一，而同型半胱氨酸水平过高本身就会增加血黏度。更为不利的是它还与纤维蛋白原有着密切联系，往往会使血浆中纤维蛋白原含量上升，从而导致血小板和红细胞聚集，引起血黏度升高。难怪有的高血压患者，当同型半胱氨酸水平下降时会使血压也随之下降。 2、把患心脏病的可能性降低75% 　　《美国医学杂志》刊载了戴维·沃德主持研究的大型研究报告。研究发现，血液中同型半胱氨酸水平每增加5个单位，HTNFR基因变异的人患心脏病的可能性就上升42%，患中风的可能性就上升65%，MTHFR基因正常的人，患心脏病的可能性上升32%，患中风的可能性上升59%。研究者的结论是，“高度显著性的结果表明，体内同型半胱氨酸水平与患心血管疾病的可能性之间呈因果关系。”也就是说，同型半胱氨酸水平较高不只是和患心脏病有关联，而且它还是诱发心脏病的原因之一。由此可见，如果降低体内同型半胱氨酸水平，也就去除了心脏病的诱因，从而降低了患病风险。另一项研究结果表明，如果把同型半胱氨酸水平从16个单位降到6个单位，就可以把患病风险降低75%！这种方法不仅比控制胆固醇降低患病的方法更有效，而且更可行，因为不需服药治疗，仅需补充营养素。 3、有效降低患糖尿病的可能性 　　肥胖可使患糖尿病的风险增加77倍！糖尿病患者常存在同型半胱氨酸水平过高的危险，因为大多数糖尿病患者体内胰岛素会反常地升高，这使得人体无法控制和保持健康的同型半胱氨酸水平。采用降低同型半胱氨酸的饮食，并服用营养补充剂，可降低患糖尿病的风险。对于糖尿病患者，这种措施也能帮助你控制病情，并降低并发症出现的可能性。 4、 把患癌症的可能性降低1/3 　　癌症是DNA受损引发的，而同型半胱氨酸水平高易使DNA极大受损，且一旦受损就很难修复。一些癌症与同型半胱氨酸水平的相关性很明显，如皮肤癌、结肠癌、血癌和乳腺癌。降低同型半胱氨酸水平可以把患癌症的风险降低1/3。如果在降低同型半胱氨酸的同时对饮食做出相应的调整，并补充必要的营养补充剂(如硒、维生素A、维生素E和维生素C等抗氧化剂组合)，可以把患癌症的风险降低一半以上。 5、 将早老性痴呆症患病风险降低50% 　　《新英格兰医学杂志》的一篇研究报告称，血液中同型半胱氨酸高的老人（以14个单位为界）患早老性痴呆症的可能性几乎加倍。之前，日本东北大学的松俊文博士等为153位老人做了脑扫描，并检测了他们的同型半胱氨酸水平，结果十分明显，同型半胱氨酸水平越高，脑损伤越严重。 6、为出生一个健康宝宝保驾护航 　　现今社会的育龄青年处于亚健康状况者不在少数，这部分人群往往在分娩过程中会遇到许多困扰。在小宝宝出生前，准妈妈们总是怀着一颗忐忑不安的心，生怕流产甚至生出个有缺陷的婴儿。然而，医院所做的唐氏筛查对准妈妈们也起不了多少安慰作用，因为筛查报告后面明白的写着“即使筛查结果阴性，也不能保证杜绝出生缺陷的可能”。其实，流产、早产和出生缺陷的影响因素是很多的，诸如缺锌和黄体酮不足（通常是雌激素过高）都会造成流产。而缺乏叶酸会使胎儿神经管发育不良，产生脊柱裂，但问题不止于此，还有一个更重要的原因，那就是你体内过高的同型半胱氨酸水平。　　一项研究发现，近6000名妇女中，同型半胱氨酸水平较高的人，更有可能遇到妊娠期问题，或生育有先天缺陷的孩子。为什么会这样？道理很简单，因为妳是在孕育着一个新的生命，在这个过程中少不了DNA的复制、编码，需要大量的甲基化反应。而衡量你身体甲基化反应是否正常的唯一标准就是同型半胱氨酸水平，这个水平越低，你体内的甲基化反应越活跃。如果你妳发现自己的这项指标过高，应该争取在妊娠3个月以前补充叶酸、维生素B12、维生素B6以及TMG（三甲基甘氨酸）等营养素，力争将同型半胱氨酸降至6个单位以下，为出生一个健康的宝宝保驾护航。 7、延缓衰老益寿延年 　　衰老不仅取决于氧化对细胞的破坏，还取决于体内甲基化反应的状况。甲基化反应对于修复细胞中DNA有着重要的作用，你的同型半胱氨酸水平能最好的反应出你身体的甲基化状况，而这也是决定你寿命长短的重要因素之一。　　2001年来自挪威卑尔根大学的一份研究报告表明，从对4766名年龄在65～67岁老人血液中同型半胱氨酸水平的检测发现，同型半胱氨酸水平和所有因素引起的死亡都有很强的相关性。换句话说，不管什么原因的死亡，同型半胱氨酸水平都是死亡的一个准确预兆。在这些老人当中，每增加5个单位的同型半胱氨酸，他们的死亡率就增加50%！这就极明确的反应出，同型半胱氨酸和甲基化反应在造成人们过早死亡的普通疾病中起了重大的作用。这几乎就暗示着如果把同型半胱氨酸从15个单位减至6个单位或是更少，然后保持这个低水平，那么你将把自己的寿命延长10年，而且是富有活力的10年。　　如上所述，既然同型半胱氨酸水平过高对人体如此不利，那么有没有降低体内同型半胱氨酸水平的有效方法呢？答案是有。那就是改变不良生活方式、调整膳食结构并补充相应的维生素和矿物质。现将这一方法简述如下：　　1.限制精制碳水化合物（如精米、精面），拒绝糖，吃血糖生成指数低的食物；　　2.少吃含饱和脂肪的红肉（每周最多吃400克瘦肉），多吃鱼（每周最少吃3次鱼）和植物蛋白（每周至少吃5次豆制品或豆类），多吃富含Ω一3脂肪的食物（如亚麻籽油、多脂鱼，或鱼油补充剂）；　　3.多吃蔬菜、水果（每天至少5份），同时吃一瓣大蒜或服用大蒜油胶囊；　　4.戒烟、限酒、少茶，拒绝咖啡和含糖饮料，限盐、拒绝油炸食品；　　5.每周至少5次有氧运动（如快走、慢跑），每次30～60分钟。为自己减压（如太极、瑜伽、冥想）；　　6.如果你是女性，有月经不调问题，或是已绝经的女性，有绝经期症状，应该测一下妳的雌激素和黄体酮水平，如果缺乏这类激素，可以通过“天然黄体酮激素替代疗法”来改善这种状况；　　7.每日服用质量合格的复合补充剂，补充剂中维生素和矿物质必须达到以下水平：维生素B1、维生素B2、维生素B6至少25毫克，叶酸200微克，维生素B12至少10微克，还必须含有维生素A、维生素D、维生素C1000毫克及镁、锌、锰、硒和铬等。　　如果你的同型半胱氨酸水平处于9个单位以上甚至超过15个单位（处于极高风险状况），需要尽快降至安全水平。具体每个人需要多少量需要科学的预测评估和科学检测才能知晓的，我们专业做脑中风防控的机构，通过专业防控能把脑中风的发病率降低80%左右。统管健康

阿尔茨海默病新药有效！所有消减患者淀粉样蛋白斑块的努力可能都白费了？ 　　最新数据显示，阿尔茨海默病新药lecanemab可显著改善患者的认知障碍：接受lecanemab治疗的早期阿尔茨海默病患者一年半后，认知功能的下降速度减缓27%。　　这款新药产生疗效以及最新发表的学术论文，都指明一个方向：导致阿尔茨海默病的直接原因似乎不是我们过去以为的“β-淀粉样蛋白沉积”，而是“可溶性β-淀粉样蛋白水平降低”。新论文的作者团队于《对话》（The Conversation）杂志撰文介绍自己的颠覆性理论。　　1906年，精神病学家兼神经解剖学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在德国蒂宾根的精神病学家聚会上报告了“大脑皮层的一种特殊而严重的病程”。　　病例是一名50岁女性，表现出记忆力减退、错觉、幻觉、攻击性和精神错乱等症状，且病情不断恶化，直到5年后去世。在尸检过程中，阿尔茨海默教授注意到她大脑内存在明显斑块，也就是今天我们所谓的“β-淀粉样蛋白的团块”——主流理论中导致阿尔茨海默病的直接原因。然而，此理论有两大疑点， 一方面，它无法解释为什么许多人（甚至包括老年群体）在没有任何神经系统症状（例如记忆丧失）的情况下，大脑中也存在斑块。另一方面，旨在减少这些斑块的药物临床试验一直没能取得成功 ，直到最近，并不以减少斑块为目标的单克隆抗体药物lecanemab传来捷报。 斑块并非导致痴呆的直接原因，低水平的淀粉样蛋白才是。 　　β-淀粉样蛋白简称Aβ，是淀粉样前体蛋白的水解产物，可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液，其中一种亚型——Aβ-42，被主流理论认为与阿尔茨海默病密切相关。 当此类蛋白以不溶性的斑块形式积聚时，原本正常循环的、发挥着重要功能的可溶性Aβ便相应减少 。一些研究表明，可溶性β-淀粉样蛋白42水平的下降会导致患者病情恶化。　　 我们团队此前调查了大脑内斑块的数量和可溶性Aβ-42的数量，是否对阿尔茨海默病的发展具有重大影响 。研究成果于今年10月发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）。在调查过程中，我们分析了一组携带罕见遗传基因突变的志愿者的数据——这些突变使其面对很高的阿尔茨海默病风险。分析结果显示，相比于Aβ-42斑块的沉积量增加，可溶性Aβ-42数量的减少更危险。志愿者们接受了3年期的随访。在此期间，我们观察到那些脑脊液（大脑和脊髓周围的液体，也是前文提到的循环着可溶性Aβ的液体）里Aβ-42含量较高的人得到了更多大脑健康保护。这一事实也支持主流观点认为的“β淀粉样蛋白-42 在记忆和认知方面发挥重要作用”。此外，我们还研究了另一组携带基因突变并似乎正发展出阿尔茨海默病的人群。很多学者认为这些“患者”提供了能够证明“淀粉样蛋白斑块损害认知”一说的最有力证据。然而，即便是在这一组“患者”中，脑脊液内Aβ-42水平较高的人仍保有正常认知能力，哪怕他们脑中斑块数量非常高。值得一提的是，一些罕见的遗传性阿尔茨海默病病例并未被检测到斑块，却有着较少的可溶性Aβ-42。这似乎也在告诉我们，斑块并非导致痴呆的直接原因，低水平的淀粉样蛋白42才是。新药指引新方向　　我们的发现将如何影响阿尔茨海默病的药物开发和临床试验？　　在关于新药lecanemab的最新临床数据发布之前，所有阿尔茨海默病药物试验均告失败。　　一些药物旨在整体性地降低β-淀粉样蛋白42的水平，其指导思想是，如果蛋白质总量少了，那么沉积的斑块量也会更少。不幸的是，这些药物常常恶化病人的状况。根据临床数据，lecanemab在18个月内将轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓了27%；而先前的研究显示，lecanemab会提高脑脊液内Aβ-42的水平。　　以上事实有力地支撑了我们的假设，即可溶性淀粉样蛋白的增加对大脑健康有益。　　我们认为，未来的试验应重点关注可溶性Aβ-42，以增加患者的Aβ-42水平为目标而非减少它。而要实现此目标，不妨尝试寻找Aβ-42的“蛋白质类似物”，其结构功能类似于天然蛋白质，但更不容易聚集成斑块。　　这种活性蛋白质替代法有望作为新工具，用于治疗阿尔茨海默病以及其他蛋白质聚集疾病，例如帕金森病和运动神经元疾病。来源： 世界科学